FAQ

【概要】
日本のテプロツムマブ承認時の評価および参考とした臨床試験は活動性甲状腺眼症を対象として実施されたため、非活動性等の甲状腺眼症に対する有効性・安全性は確立していません。そのため、テッペーザの効能又は効果は「活動性甲状腺眼症」と設定されました。

テッペーザの電子化された添付文書には以下の記載があります。
4. 効能又は効果
活動性甲状腺眼症

【関連情報】 「活動性の評価方法」として、適正使用ガイド[1]に以下の記載があります。
甲状腺眼症の活動性は、CAS（Clinical activity score）又はMRIで評価します。
①CAS
炎症の古典的な特色に基づく活動性評価であり、CASは右記の項目を各1点として合計点で表します。CASで前半の7項目中3項目以上又は10項目中4項目以上は活動性眼症を示唆します。

CASの項目
眼窩部の痛みや違和感
上方視、下方視時の痛み
眼瞼の発赤
眼瞼の腫脹
結膜の充血
結膜の浮腫
涙丘の発赤・腫脹
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
3ヵ月間に進行する眼球突出（＞2mm）
3ヵ月間に進行する眼球運動障害（＞8°）
3ヵ月間に進行する視力障害（＞1 Snellen line）

②MRI
下記の場合は、活動性眼症を示唆します。
・T2緩和時間の延長がみられる。
・ 脂肪抑制T2強調画像において白く均一に描出される炎症が眼窩内にみられ、信号強度比（標的組織の信号強度/大脳白質の信号強度）が高値を示す。

[1] テッペーザ適正使用ガイド
https://www.amgen.co.jp/products/-/media/Themes/CorporateAffairs/amgen-co-jp/amgen-co-jp/pdf/3,-d-,0/3,-d-,3/Tepezza/tepezza_rmp_guide.pdf

【概要】
テプロツムマブの標的であるIGF-1受容体の飽和度が90％以上になる投与量として、「初回は10mg/kgを、2回目以降は20mg/kgを7回、3週間間隔で計8回点滴静注する」が設定されました。

テッペーザの電子化された添付文書には以下の記載があります。

6. 用法及び用量
通常、成人にはテプロツムマブ（遺伝子組換え）として初回は10mg/kgを、2回目以降は20mg/kgを7回、3週間間隔で計8回点滴静注する。

テプロツムマブはIGF-1受容体阻害作用を有する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、投与期間中の薬剤の標的受容体占有率が臨床的有効性を評価する際に考慮すべき重要な因子となります。過去の研究で、血清中テプロツムマブ濃度が20μg/mLに達するとIGF-1受容体の飽和度が90%を上回ることが示されています[1, 2]。
活動性甲状腺眼症を有する日本人患者を対象とした第Ⅲ相試験（HZNP-TEP-303試験）を含む6試験［TED01RV、HZNP-TEP-301（OPTIC）、HZNP-TEP-302（OPTIC-X）、HZNP-TEP-303（OPTIC-J）、HZNP-TEP-102及びHZNP-TEP-403試験］のデータを用いた母集団PK解析において、解析対象とした用法及び用量（初回に10mg/kg、その後は20mg/kgを3週間間隔で7回静脈内投与）を投与された176例のデータに対するベイズ推定による事後解析推定値に基づくと、投与期間を通してテプロツムマブのトラフ濃度が20μg/mLを上回ることが確認されました[3]。
承認された用法及び用量と同様の方法で投与したHZNP-TEP-303試験の日本人活動性甲状腺眼症患者では、テプロツムマブ投与前の濃度（トラフ濃度）の中央値（Q1, Q3）は、投与3週時（N=27）で30.6（26.4, 32.4）μg/mL、投与12週時（N=26）で120.5（106, 137）μg/mL、及び投与24週時（N=3）で155（142, 204）μg/mLでした[4]。また、母集団薬物動態モデルに基づいたベイズ推定を用いて予測したシミュレーションから、平均トラフ濃度（標準偏差）は、投与3週時（10mg/kgの初回投与後）で39.3（8.44）μg/mL、投与24週時（20mg/kgを３週間間隔で投与後）で159（38.3）μg/mLでした。また、母集団PK解析での共変量モデルによる解析の結果、地域（日本、日本以外）はテプロツムマブのPKに対する統計学的に有意な共変量ではなかった。以上より、テプロツムマブのトラフ濃度は日本人の活動性甲状腺眼症患者と全ての甲状腺眼症患者で同様であり、PK特性も同様であると考えられました。
日本人及び海外の活動性甲状腺眼症患者を対象とした臨床試験で、本剤の承認された用法及び用量の統計学的に有意かつ臨床的に意味のある有効性が認められ、忍容性も良好でした。

日本人活動性甲状腺眼症患者で良好なベネフィット・リスクプロファイルを得られる本剤の投与レジメンとして、初回に10mg/kg、その後は20mg/kgを3週間間隔で静脈内投与を支持する重要なエビデンスが得られました。
以上より、本剤の用法及び用量は、「通常、成人にはテプロツムマブ（遺伝子組換え）として初回は10mg/kgを、2回目以降は20mg/kgを7回、3週間間隔で計8回点滴静注する。」としました。

[1] Smith TJ, et al. N Engl J Med, 376 (2017), pp. 1748-1761/Protocol
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1614949/suppl_file/nejmoa1614949_protocol.pdf
[2] Xin Y, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Aug;60(8):1029-1040. /TEP00116
[3] 社内資料：母集団薬物動態解析（Horizon-PopPK-003 報告書）（2024年9月24日承認、CTD2.7.2.1.2）
[4] 社内資料：活動性甲状腺眼症患者を対象とした国内第III相試験（HZNP-TEP-303試験）（2024年9月24日承認、CTD2.7.6.5）

テッペーザの電子化された添付文書には投与速度について以下の記載があります。
7. 用法及び用量に関連する注意

日局注射用水で溶解し、日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。投与時間は90分とすること。患者の忍容性が十分に確認された場合、3回目以降の投与時間は60分まで短縮することができる。忍容性が良好でない場合は、その後の投与における投与時間は90分以上とすること。

[関連情報1]
テッペーザの電子添文には以下の記載がありますので、併せてご確認ください。
8. 重要な基本的注意
8.3 本剤はタンパク質製剤であり、アナフィラキシー等重度のアレルギー反応が起こる可能性がある。異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［11.1.3参照］

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.3 Infusion reaction（1.9％）［8.3参照］

テッペーザの電子化された添付文書には以下の記載があります。
5. 効能又は効果に関連する注意
本剤投与時に、聴覚障害（難聴、聴力低下、耳管機能障害、耳管開放、聴覚過敏、耳鳴、鼓膜障害等）があらわれることがあり、重篤かつ不可逆的な事象も報告されている。「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、並びに本剤の有効性及び安全性の試験結果等も十分に理解した上で、適用患者を選択すること。軽症の活動性甲状腺眼症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［8.1、9.1.1、11.1.1、17.1.1-3参照］
【解説】[1]
国内臨床試験、海外臨床試験における聴覚障害の発現を踏まえ、本剤投与患者の選択をすること。また、軽症の活動性甲状腺眼症患者については、国内外の臨床試験において有効性及び安全性を検討していないため、特に聴覚障害のリスクとベネフィットを考慮した上で本剤の選択を検討すること。

[1] テッペーザインタビューフォーム

テプロツムマブの国内承認時の臨床試験において、過量投与は報告されませんでした（申請資料概要）。
テプロツムマブの中和剤は存在しないため、過量投与の際は発現した症状の徴候をモニタリングをして、適切な対症療法を直ちに開始する必要があります。

＜参考＞
海外第Ⅰ相試験（HZNP-TEP-102試験）においてコホート3として、テプロツムマブ1500 mgの点滴静脈投与（10例）を実施しています[1]。
4/10例に5件の副作用が認められ、月経遅延、頭痛、注射部位疼痛、及び咳嗽でした。

[1] 社内資料:健康成人を対象とした海外第Ⅰ相試験（HZNP-TEP-102試験）（2024年9月24日承認、CTD2.7.6.2）

（注）本剤で承認されている用法及び用量は以下のとおりです。
【用法及び用量】
通常、成人にはテプロツムマブ（遺伝子組換え）として初回は10mg/kgを、2回目以降は20mg/kgを7回、3週間間隔で計8回点滴静注する。

テプロツムマブの電子化された添付文書には併用注意、併用禁忌に該当する薬剤は設定されていません。

テプロツムマブを用いたin vitro及びin vivoの薬物相互作用試験は実施されていません。以下の理由により、薬物相互作用の可能性は低いと考えられます[1-4]。

 ・テプロツムマブはモノクローナル抗体であるため、内因性IgG-1と同様に主にタンパク質分解経路による異化作用で除去されてペプチド断片に分解されるため、薬物代謝酵素の対象とならないと考えられます。
・モノクローナル抗体は、肝臓、腎臓、又は胆汁による小分子の排泄に直接的な影響を及ぼさないと予想されます。

・テプロツムマブ投与は炎症誘発性サイトカイン［インターロイキン（IL）-6、IL-16、RANTES］の明らかな変化を引き起こさなかったため、テプロツムマブによるサイトカインを介した薬物代謝酵素への間接的な影響も考えにくい。
・テプロツムマブはチトクロームP450（CYP450）により代謝されないため、CYP450の基質、誘導薬、又は阻害薬との併用による相互作用の可能性は低い。

[1] 申請資料概要　2.7.4.5.3 薬物相互作用
[2] 申請資料概要　2.7.2.1.1 臨床薬理評価の概要
[3] 社内資料：母集団薬物動態解析（Horizon-PopPK-003 報告書）（2024年9月24日承認、CTD2.7.2.1.2）　
[4] Zhou H, Mascelli MA. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:359-72.

合併症・既往歴として聴覚障害は禁忌ではありませんが、聴覚障害を有する患者様で悪化するおそれがあります（＜参考情報＞参照）。テプロツムマブの投与前、投与中には定期的な聴力検査を実施いただくよう、添付文書にも記載しております。悪化が認められた場合には、治療継続の可否を慎重にご判断いただきますようお願いいたします（＜対処法＞参照）。

テッペーザの電子化された添付文書には以下の記載があります。

5.　効能又は効果に関連する注意
本剤投与時に、聴覚障害（難聴、聴力低下、耳管機能障害、耳管開放、聴覚過敏、耳鳴、鼓膜障害等）があらわれることがあり、重篤かつ不可逆的な事象も報告されている。「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、並びに本剤の有効性及び安全性の試験結果等も十分に理解した上で、適用患者を選択すること。軽症の活動性甲状腺眼症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［8.1、9.1.1、11.1.1、17.1.1-3参照］

8.　重要な基本的注意
8.1　本剤投与により聴覚障害（難聴、聴力低下、耳管機能障害、耳管開放、聴覚過敏、耳鳴、鼓膜障害等）があらわれることがあり、重篤かつ不可逆的な事象も報告されている。本剤の投与前及び投与中は定期的に聴力検査を行い、患者の状態を十分に観察した上で、投与継続の適切性を慎重に判断すること。また、本剤投与により聴覚障害が発現する場合があることを患者に説明し、聴覚障害に関連する症状が認められた場合には、医療機関を受診するよう患者に指導すること。［5.、9.1.1、11.1.1参照］

9.　特定の背景を有する患者に関する注意
9.1　合併症・既往歴等のある患者
9.1.1　聴覚障害のある患者
本剤投与の適否を慎重に判断すること。聴覚障害が悪化するおそれがある。［5.、8.1、11.1.1参照］

11.1　重大な副作用
11.1.1　聴覚障害
耳鳴（4.8％）、聴力低下（3.8％）、感音性聴力低下（1.9％）、自声強聴（1.0％）、難聴（1.0％）、耳管開放（1.0％）等の聴覚障害があらわれることがある。［5.、8.1、9.1.1参照］

17.1.1 国内第III相試験（HZNP-TEP-303試験）
投与24週までに、本剤群で副作用が51.9％（14/27例）に認められた。主な副作用は、脱毛症14.8％（4/27例）、耳鳴11.1％（3/27例）、耳不快感、聴力低下、感音性聴力低下、下痢及び糖尿病各7.4％（2/27例）であった。［5.参照］

＜対処法＞[1]
・ 聴覚障害を評価できる体制が整備されていない医療施設において本剤の治療を行う場合、投与前及び投与期間中に定期的に耳鼻科専門の医師による診察を受け、本剤による投与開始や継続の可否を判断して

ください。
・ 投与前及び投与中は定期的に患者の聴力検査を行い、患者の状態を十分に観察した上で、治療継続の可否を慎重に判断してください。
・ 患者が聴覚障害の症状を訴えた場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう患者を指導ください。また、本剤を投与していることを受診時に医師に伝えるよう患者へ伝えてください。
・聴覚障害が発現した場合は、本剤を中止する可能性を含め、適切な処置を行ってください。

[1] テッペーザ　適正使用ガイド
https://xn--info-fn4czcua5n5l.pmda.go.jp/psearch/NewRmpSingle/bbb70dbd-c49e-44e0-8502-6791b144ae0d/

妊婦又は妊娠している可能性のある女性は禁忌であり、テッペーザを使用することはできません。必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことのご確認をおねがいいたします。また、本剤投与中及び投与後５ヵ月は避妊をする必要があります。
テプロツムマブのヒトでの妊婦や胎児への影響を確認した試験は実施していません。非臨床試験[関連情報1]や薬理作用[関連情報2]の結果から、胚・胎児発生への影響が懸念されたため、臨床試験では妊娠の可能性のある被験者は除外されていました[7,8]。

テプロツムマブの電子化された添付文書には以下の記載があります。
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）

2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.4　生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。また、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること。

9.5　妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。カニクイザルに75mg/kg/週（臨床用量である20mg/kgを3週間に1回投与時の約8.8倍の曝露量に相当）を静脈内投与した場合に、児毒性（胎児死亡、胎児重量の低値）及び催奇形性（ドーム状の頭蓋、両眼の近接、大泉門の開大、顔面下部の発育不全、鼻先端の狭小化、頭蓋骨の菲薄化が認められている。［2.2参照］

【腎機能障害】
腎機能障害はモノクローナル抗体のPKに対し、用量調節が必要となるほどの影響を及ぼさないと考えられるため、腎機能障害患者を対象としたPK試験は実施しませんでした。
なお、テプロツムマブの母集団PK解析の結果、腎機能障害は統計学的に有意な共変量ではありませんでした[1]。臨床試験で腎機能を評価したTED患者の76.7%（N=135）は腎機能が正常であり、18.8%（N=33）が軽度腎機能障害（CRCL=60-89 mL/min）及び4.55%（N=8）が中等度腎機能障害（CRCL=30-59 mL/min）を有していました。腎機能が正常なTED患者の曝露量の幾何平均値と比較したとき、軽度又は中等度腎機能障害を有するTED患者のAUCss、Cmax,ss、Cmin,ss の幾何平均値は、それぞれ最大で4.91%及び4.23%低値でした。これらの差は、曝露量全体の変動と比べて小さく、臨床的に意味があるとは考えられませんでした。

【透析】
アムジェンは透析患者を対象としたテプロツムマブの評価を実施していない。テプロツムマブのTEDの臨床試験に透析患者は含まれませんでした（申請資料概要）。
テプロツムマブの分子量は約148 kDaです。

[1] 社内資料：母集団薬物動態解析（Horizon-PopPK-003 報告書）（2024年9月24日承認、CTD2.7.2.1.2）

抗体の代謝は小さなペプチドへの分解と考えられており、肝臓での代謝が関与しないと考えられているため、肝機能障害患者を対象としたPK試験を実施しませんでした。臨床試験で肝機能を評価したTED患者の93.2%（N=164）は肝機能が正常であり、6.82%（N=12）が軽度肝機能障害（BIL ≤ ULN 及び AST > ULN もしくは、BIL > 1～1.5 x ULN 及びASTは問わず）を有していた。肝機能が正常なTED患者の曝露量の幾何平均値と比較したとき、軽度肝機能障害を有するTED患者のAUCss、Cmax,ss、Cmin,ssの幾何平均値は、最大で2.88%低値でした。これらの差は、曝露量全体の変動と比べて小さく、臨床的に意味があるとは考えられませんでした。母集団PK 解析の結果から、肝機能（総ビリルビン、ALT、及びAST）はテプロツムマブのPKに影響を及ぼさないと考えられました[1]。

＜参考＞
海外第Ⅱ相試験（TED01RV）、海外第Ⅲ相試験（HZNP-TEP-301：OPTIC試験）における二重遮蔽投与期間中に、肝機能検査値の異常はプラセボ群及びテプロツムマブ群の各1例にAST値3 ×ULN以上かつALT値5 × ULN以上が認められました[2]。
また、両試験でHy’s lawの基準*に該当した被験者はいませんでした。
＊Hy’s lawの基準：薬剤の重篤な肝毒性を引き起こすリスクを評価する方法[3]

[1] 社内資料：母集団薬物動態解析（Horizon-PopPK-003 報告書）（2024年9月24日承認、CTD2.7.2.1.2）
[2] 申請資料概要　2.7.4 臨床的安全性　2.7.4.3.2.2.3 個々の臨床的に重要な異常
[3] Temple R: Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006 Apr;15(4):241-3.

《概要》
販売名：テッペーザ点滴静注用500mg
薬価：500mg1瓶 979,920円
日本標準商品分類番号：87139
薬効分類番号：139
申請年月日：2024年1月16日
製造販売承認年月日：2024年9月24日
承認番号：30600AMX00249000
薬価基準収載年月日：2024年11月20日
発売年月日：2024年11月20日
HOT番号（13桁）：1993127010101
HOT番号（9桁）：199312701
薬価基準収載医薬品コード：1390400D1026
個別銘柄医薬品コード(YJコード)：1390400D1026
レセプト電算コード：629931201
JANコード：4987947000101
統一商品コード：947000101
GS1（調剤包装単位）：(01) 04987947000095
GS1（販売包装単位）：(01) 14987947000108

テッペーザ500mgには、調製時の損失を考慮して、1バイアル中にテプロツムマブとして524mgが充填されています。10mLの日局注射用水で溶解すると47.6mg/mL※の溶液となります。
※：524mg÷11mL（凍結乾燥テプロツムマブ＋注射用水10mL）＝47.6mg/mL

以下計算式で患者様への投与量と抜き取り溶液量を算出してください。
初回：患者様の体重×10mg/kg÷47.6＝抜き取り溶液量
2回目以降：患者様の体重×20mg/kg÷47.6＝抜き取り溶液量
（添付の体重別抜き取り液量早見表参照）

テッペーザの電子化された添付文書には以下の記載があります。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 患者の体重に基づいて本剤の投与量（mg）を算出し、投与に必要なバイアル数を決定すること。
14.1.2 調製前に目視にてバイアル内を確認すること。バイアルの内側表面に透明～白色の斑点や縞模様が観察される場合があるが、製剤の品質に影響はない。変色又は異物が認められる場合は使用しないこと。
14.1.3 バイアルに日局注射用水10 mLをバイアルの内壁に沿ってゆっくり注入し、静かに、内容物を完全に溶解すること（テプロツムマブ（遺伝子組換え）濃度 47.6 mg/mL）。溶解する際にバイアルの振とう等は避けること。
14.1.4 溶解後に目視にてバイアル内を確認すること。本剤の溶解液は無色～わずかに褐色の澄明の液であり、粒子状物質や変色が認められる場合は使用しないこと。
14.1.5 日局生理食塩液で希釈する際は、投与量1800 mg未満の場合は 100 mL、投与量1800 mg以上の場合は250 mLの日局生理食塩液を使用すること。日局生理食塩液の輸液バッグから予め注入する溶解液分の容量を抜き取ること。
14.1.6 必要量の溶解液をバイアルから抜き取り、輸液バッグ内に注入すること。輸液バッグを静かに上下に逆転させて混和し、振とうしないこと。
14.1.7 溶解後及び希釈後は速やかに使用すること。溶解後又は希釈後、直ちに使用できない場合、溶解液又は輸液バッグ内の希釈液は、遮光保存し、2～8℃で保存する場合は、調製開始から投与まで48時間以内、20～25℃で保存する場合は、調製開始から投与まで4時間以内とすること。
14.1.8 使用後のバイアル及び溶解後の溶液の未使用分は廃棄すること。